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基因检测预估华法林初始剂量，有效指导房颤抗凝治疗

发布时间：2015-07-22 17:51:30 浏览次数：
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一名75岁女性患者，以 “间断心悸5年、加重伴胸闷3天”收住我院，诊断为“病态窦房结综合征、永久起搏器安置术后、心房纤颤”。5年前因病态窦房结综合症（慢-快综合征）行“永久起搏器安置术”治疗，出院后长期间断口服“可达龙、阿司匹林、美托洛尔”等治疗，但仍有间断心悸。本次入院时心电图显示房颤心律，心室率194次/分。给予胺碘酮(静脉600mg/d联合口服200mg bid)转复窦律、华法林(3mg qd)抗凝以及b受体阻滞剂控制心室率等治疗。华法林用药3天后INR1.51，用药6天后INR4.2并出现咖啡色痰，停用华法林。考虑到本例患者身高体重偏小(150cm/42.5kg)、年龄偏大(75岁)、联用胺碘酮(可使华法林血药浓度增加)，临床药师建议进行华法林相关基因分型检测。基因检测结果显示CYP2C9 *2 (野生型CC)，CYP2C9*3(野生型AA)，VKORC1(G1639A)(突变纯合子型AA)，VKORC1(C1173T)(突变纯合子型TT)，结合身高、体重、合用胺碘酮等因素预测华法林周剂量为11mg，日剂量约1.5mg。临床根据基因检测结果启用华法林1.5mg/d，多次复查INR在2.0~3.0之间，患者病情平稳。

华法林是防治血栓栓塞性疾病的口服抗凝药物。华法林治疗窗窄，剂量个体差异大，达到相同的抗凝效果，不同个体所需华法林剂量相差可达20倍，相同剂量在不同患者可能出现抗凝不足致血栓形成，也可能出现抗凝过度导致出血风险。华法林的量效关系受多种因素影响，基因多态性在很大程度上解释了华法林剂量的个体差异。华法林是由S-华法林和R-华法林组成的消旋体，在体内S-华法林反映了大部分的抗凝活性。CYP2C9是S-华法林的主要代谢酶。CYP2C9等位基因突变型患者，CYP2C9酶活性明显低于野生型，导致华法林在体内清除减慢，出血风险增加。维生素K环氧化物还原酶(VKOR，编码基因VKORC1)是华法林作用的靶点。华法林通过抑制VKOR，使无活性的氧化型VK无法还原为有活性的还原型VK而起到抗凝作用。VKORC1基因突变会增加VKOR对华法林的敏感性，从而增强抗凝效果。美国FDA建议使用华法林需检测CYP2C9和VKORC1 的基因型。此外，华法林钠药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。

基于上述原因，为了提高华法林临床应用的安全性及有效性，药学部通过开展基因检测技术预估华法林初始剂量，协助临床医生制定个体化给药方案。采用焦磷酸测序技术检测CYP2C9和VKORC1基因多态性，同时将身高、体重、年龄及合并用药等影响因素输入国际华法林遗传药理学联盟的权威计算公式(www.warfarindosing.org), 计算华法林的初始给药周剂量。目前，药学部通过基因检测技术实施华法林个体化用药指导30余例，其中预估最低周剂量11mg，最高周剂量40mg，表明华法林初始剂量存在明显个体差异。基因检测技术可精准预测华法林初始给药剂量，明显改善临床抗凝治疗效果。

作者：刘娜 图片：李亚 责编：李亚
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