三叉神经痛的病因及发病机制，至今尚无明确的定论，各学说均无法完美解释其临床症状。目前大部分学者倾向于三叉神经痛的原发部位在周围而非中枢神经系统。自Dandy (1929)提出周围神经压迫机制后，Jannetta(1967)最早应用微血管减压术治疗三叉神经痛并取得良好效果后，极大地丰富及发展了这一理论。周围神经压迫机制认为三叉神经痛绝大多数是由于三叉神经感觉根入脑桥区 (Trigeminal root entry zone，REZ)受血管压迫所致。临床观察也发现绝大部分的三叉神经痛患者在三叉神经根部存在动脉或静脉压迫。对该理论最为有力的支持是三叉神经微血管减压术的疗效非常确切，近期的治愈率在90％以上。对于无血管压迫的病例，肉眼难见的神经内微血管的压迫及三叉神经根的萎缩、局灶性的蛛网膜增厚等被认为是发生在该区域可能的病因。REZ位于中枢与周围神经交界处，缺少神经胶质细胞的保护，且缺少与周围组织的纤维联系，是该部位最易受累的原因。 除血管压迫外，多发性硬化、REZ区域的良恶性肿瘤、动静脉畸形、后颅凹畸形、局灶性脑梗塞、 牙源性感染导致的颌骨骨髓炎等，也可导致三叉神经痛。
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